文獻(xiàn)解讀丨小檗堿，改善動(dòng)脈粥樣硬化癥機(jī)制解析

提供來源:上海百賀日期：2023年02月13日

心血管疾?。–VD）是目前全球的頭號(hào)死因，每年死于心血管疾病的人數(shù)多于任何其它死因，而動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是CVD的病理基礎(chǔ)，是累及彈力型動(dòng)脈（主動(dòng)脈及其分支）和彈力肌型動(dòng)脈（冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈等）一類常見血管疾病。AS的發(fā)病有多種危險(xiǎn)因素和分子機(jī)制，如高血脂或高血糖、局部或全身炎癥反應(yīng)等。近年來，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌是AS發(fā)展和惡化的影響因素。

　近期，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家實(shí)驗(yàn)室王琰教授/蔣建東院士團(tuán)隊(duì)與吉林大學(xué)心血管中心佟倩教授進(jìn)行合作研究，闡明了小檗堿（BBR）以維生素樣的作用下調(diào)腸道菌膽堿-TMA-TMAO代謝通路而改善動(dòng)脈粥樣硬化癥的分子機(jī)制。

Berberine treats atherosclerosis via a vitamine-like effect down-regulating Choline-TMA-TMAO production pathway in gut microbiota.Signal Transduction and Targeted Therapy.詳情請(qǐng)點(diǎn)擊查看>>

1、靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn): 壓制腸道菌TMAO的生成

三甲胺（TMA）是一種腸道菌衍生的代謝產(chǎn)物；腸道菌通過分解攝入的紅肉或動(dòng)物內(nèi)臟中的膳食磷脂酰膽堿/膽堿、左旋肉堿或甜菜堿而生成。被吸收入血的腸道TMA被黃素單加氧酶家族成員（例如肝臟中的黃素單加氧酶3，F(xiàn)MO3）進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為三甲胺-N-氧化物（TMAO），促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。表明，與傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素不同，TMAO是AS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和促進(jìn)劑。事實(shí)上，TMAO通過多種機(jī)制加重AS，包括增強(qiáng)對(duì)泡沫細(xì)胞形成的作用、血小板高反應(yīng)性和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，直接激活炎癥反應(yīng)和干擾膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，壓制腸道菌TMAO的生成被認(rèn)為是干預(yù)AS疾病發(fā)生發(fā)展?jié)撛诘男掳悬c(diǎn)。

2、維生素樣作用：下調(diào)膽堿-TMA-TMAO代謝通路

圖1 小檗堿代謝物（dhBBR）壓制腸道菌膽堿TMA裂解酶（CutC）的機(jī)制

3、臨床試驗(yàn)：作用于腸道菌NR-CutC/CutD-FMO酶系改善動(dòng)脈粥樣硬化

該研究也進(jìn)一步開展了21個(gè)高脂血癥伴動(dòng)脈粥樣硬化患者口服BBR的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明口服BBR四個(gè)月后斑塊評(píng)分減少了3.2% （P < 0.05），其糞便和血中TMA 和TMAO 含量分別降低了38%和29%（糞便：P < 0.05； P < 0.05），及37%和35%（血：P < 0.001； P < 0.05）。結(jié)果證實(shí)，BBR可能作用于腸道菌CutC/CutD 及FMO/FAD并以維生素樣的作用方式減少腸道菌TMAO的生物合成，從而改善動(dòng)脈粥樣硬化癥。本研究發(fā)現(xiàn)小檗堿通過作用腸道菌NR-CutC/CutD-FMO酶系改善動(dòng)脈粥樣硬化的藥效及分子機(jī)制，并通過臨床試驗(yàn)得到驗(yàn)證。該研究對(duì)天然藥物（難吸收）體內(nèi)代謝及分子藥理的研究具有廣泛的意義和重要的科學(xué)價(jià)值。

該研究成果在國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（信號(hào)傳導(dǎo)與靶向治療）在線發(fā)表，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-011，2021-I2M-1-007）、NSFC（81573493，82173888）和"創(chuàng)新藥物非臨床藥物代謝及PK-PD研究"北京市實(shí)驗(yàn)室（Z141102004414062）等資助了該研究。